Zeit(z) der Reformation
Beflügelt vom Reformationsgedanken Luthers und unter dem Eindruck des Deutschen Bauernkrieges kam es 1524/25 auch unter der Zeitzer Bevölkerung zu Unruhen. Die Zeitzer Stiftsregierung verbot zu Ostern 1528 sämtliche Neuerungen im Sinne der Reformationsidee wie Predigten, Taufen und Vaterunser in deutscher Sprache, Wegfall des Messopfers, Reichung des Abendmahls an Nicht-Geistliche usw.
1533 bat der Rat der Stadt Zeitz Bischof Philipp um einen protestantischen Prediger, was dieser jedoch ablehnte. 1539 eröffnete der Rat der Stadt eine evangelische Schule am Michaeliskirchhof. Julius von Pflug, seit 1532 Probst des Zeitzer Stiftskapitels, verließ daraufhin die Stadt Zeitz.
Nicolaus von Amsdorf, ein enger Freund und Wegbegleiter Martin Luthers wurde am 20. Januar 1542 in Naumburg und zwei Tage später in Zeitz als erster Bischof der Welt nach evangelischem Ritual in sein Amt eingeführt. Der Reformator selbst predigte am 22. Januar in der überfüllten Franziskanerklosterkirche. Luther besuchte Zeitz noch weitere zwei Mal, um Amsdorf in seinem Amt zu unterstützen.
Nach der Niederlage der Protestanten im Schmalkaldischen Krieg musste Amsdorf 1547 sein Amt an den Katholiken Julius von Pflug abtreten. Mit dessen Tod 1564 endete die Zeit der Bischöfe, das Bistum Naumburg-Zeitz fiel unter die kursächsische Verwaltung. 1644 eroberten im Zuge des Dreißigjährigen Krieges schwedische Truppen die Stadt und zerstörten die einstige Bischofsburg. Zeitz zählte nach Kriegsende noch 1.500 von ehemals 6.000 Einwohnern.